(3)亚慢性经口毒性试验。
(4)致畸试验。
(5)繁殖毒性试验。
(6)迟发性神经毒性试验。
4、第四阶段——慢性毒性试验、致癌试验、代谢试验和接触人群的观察:
(1)慢性吸入毒性试验。
(2)慢性经皮毒性试验。
(3)慢性经口毒性试验。
(4)致癌试验。
(5)代谢试验:主要进行吸收、分布和排泄试验,按需要与可能进行体内生物转化试验。
(6)有条件时对接触人群进行调查和观察。
第二十三条 化学品毒性鉴定应当符合下列要求:
(一)引进国外的生产技术,生产国外已登记生产和应用的化学品,国内的生产单位证明所生产的产品的理化性质、纯度、主要杂质成份及含量均与国外同类产品一致时,可先进行第一阶段和第二阶段的有关试验项目。如试验结果与国外同类产品一致时,可以不再继续进行第三、第四阶段试验。
(二)凡将二种以上已生产和使用的化学品混配成新的制剂时,一般应先进行急性联合毒性试验,如果有明显的协同作用,则根据具体情况再进行其他必要的毒性试验。
(三)如动物急性经口染毒剂量达5000mg/kg bw时,未出现死亡,就不要再进行更高剂量的试验。
(四)如动物急性经皮肤涂敷剂量达4000mg/kg bw时,未出现死亡,就不要再进行更高剂量的试验。
(五)如果以10mg/L染毒2小时,或由于被鉴定化学品的理化性质不可能达到10mg/L浓度时,急性吸人可用能达到的最大浓度进行试验。在上述浓度,试验动物没有出现与受试物有关的死亡,就不再进行高浓度试验。
(六)如被鉴定化学品为PH<2的强酸,或者PH>11的强碱,均提示为强烈的腐蚀剂,则不应再进行皮肤和粘膜的刺激试验。
(七)在致畸试验和繁殖毒性试验中,被鉴定化学品剂量达1000mg/kg bw动物没有出现任何效应时,可免去进一步试验。
第二十四条 被鉴定化学品的毒性鉴定结果,应当结合人群观察资料,作出科学的综合性评价:
(一)鉴定结论:依据试验结果,得出急性毒性(LD50或LC50)及分级、亚急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性及相关毒性的特点与结论。
(二)致癌试验资料的评价:
1、在两种以上种属和品系的动物中,经多种途径给药后,出现多部位恶性肿瘤,其发癌率明显高于阴性对照组,并呈剂量反应关系时,可说明被鉴定化学品的致癌性。
2、在动物致癌试验中,如只进行了一个种属、一个品系或一次动物试验,被试验动物所出现的赘生物用组织学方法难以肯定为恶性肿瘤时(如小鼠肝脏和肺脏肿瘤),这样的实验结果只能提供有限的致癌性证据。
3、在本规范所定的试验范围内,如各测试结果均为阴性,则可认为该被鉴定的化学品没有显示致癌性。
4、肿瘤反应是指试验动物的肿瘤发生率显著高于阴性对照。如果大于下列剂量才出现反应,则认为其致癌性的实际意义不大:经呼吸道染毒,大鼠为2000mg/立方米,小鼠为1000mg/立方米。经皮肤染毒,大鼠为3000mg/kg bw;小鼠为1500mg/kg bw。经口染毒,大鼠为500mg/kg bw/日、终生,或总剂量为100g;小鼠为500mg/kg bw/日、终生,或剂量为10g。