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国家药品监督管理局关于印发《血液制品去除/灭活病毒技术方法及验证指导原则》的通知

  几十年临床应用结果表明,白蛋白的巴氏消毒法对HIV和肝炎病毒是安全的。其病毒灭活条件已很完善,可不要求进行病毒灭活验证。但是必须对巴氏消毒法所用设施进行验证,使巴氏消毒各参数符合要求(包括制品内温度分布的均一性和灭活时间)。

  2.其它血液制品(液体制剂)
  由于制品的组成、稳定剂(如:氨基酸、糖、枸橼酸盐等)及其浓度的不同,均会对灭活病毒效果有一定的影响。因此在采用巴氏消毒灭活病毒方法时必须进行病毒灭活效果验证。

  (二)干热法(冻干制品)
  80℃加热72小时,可以灭活HBV、HCV、HIV和HAV等病毒。但应考虑制品的水分含量、制品组成(如:蛋白质、糖、盐和氨基酸)对病毒灭活效果的影响。应确定允许的制品瓶间各参数的差异。病毒灭活用的干热箱至少每半年验证一次。验证时干燥箱内应设多个测温点(包括制品内、箱内最高和最低温度点)。

  (三)有机溶剂/去污剂(S/D)处理法
  有机溶剂,如:磷酸三丁脂(TNBP)和非离子化的去污剂,如:Triton X-100或吐温-80结合可以灭活脂包膜病毒,但对非脂包膜病毒无效。常用的灭活条件是0.3%TNBP和1%吐温-80,在24℃处理至少6小时;0.3%TNBP和1%Triton X-100,在24℃处理至少4小时。S/D处理前应先用1μm滤器除去蛋白溶液中可能存在的颗粒(颗粒可能藏匿病毒从而影响病毒灭活效果)。加入S/D后应确保是均一的混合物。在灭活病毒全过程中应将温度控制在规定的范围内。如果在加入S/D后过滤,则须检测过滤后S/D的浓度是否发生变化,如有变化应进行适当调整。吐温-80应采用植物源性,并应采用称量法量取。

  (四)膜过滤法
  膜过滤技术只有在滤膜的孔径比病毒有效直径小时才能有效除去病毒。该方法不能单独使用,应与其它方法联合使用。

  验证研究时应考虑蛋白溶液的浓度、滤速、压力和过滤量等重要参数。在过滤前及过滤后应测试滤膜的完整性。

  (五)低pH孵放法
  研究表明,免疫球蛋白生产工艺中的低pH(如pH4)处理(有时加胃酶)能灭活几种脂包膜病毒。灭活条件(如:pH值、孵放时间和温度、胃酶含量、蛋白质浓度、溶质含量等因素)可能影响病毒灭活效果,验证试验应该研究这些参数允许变化的幅度。

  三、特定的去除/灭活病毒方法验证
  (一)指示病毒的选择
  首先,应该选择经血液传播的相关病毒(如:HIV),不能用相关病毒的,要选择与其理化性质尽可能相似的指示病毒;第二,所选择的病毒理化性质应有代表性(病毒大小、核酸类型以及有无包膜),其中至少应包括一种对物理和/或化学处理有明显抗性的病毒。在进行去除/灭活病毒验证时,应根据制品的特性及所采用的病毒去除/灭活工艺,参照下表列举的病毒选择适宜的指示病毒。所选择的指示病毒至少应包括HIV-1、HBV和HCV模拟病毒以及非脂包膜病毒。水疱性口炎病毒(VSV)耐受的pH范围比较广,验证低pH孵放法灭活病毒效果时可选用此指示病毒。


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